Tin chuyên ngành
on Friday 01-04-2022 6:01pm
Danh mục: Vô sinh & hỗ trợ sinh sản
ThS. Võ Như Thanh Trúc – IVFAS
1. Đại dịch SARS-CoV-2
Những tháng cuối năm 2019, một vài ca nhiễm SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2) đầu tiên được báo cáo ở thành phố Vũ Hán, Trung Quốc. Đầu năm 2020, nhiều quốc gia và vùng lãnh thổ ghi nhận nhiều làn sóng xâm nhiễm của virus này với tốc độ lây lan đáng quan ngại. Theo thống kê của Worldometer, tính tới cuối tháng 1 năm 2022, trên toàn thế giới ghi nhận tổng cộng hơn 370 triệu ca nhiễm với hơn 5.668 ca tử vong [1]. Riêng Việt Nam, theo thống kê của Bộ Y Tế tính tới cuối tháng 1 năm 2022, đã có hơn 2,1 triệu ca nhiễm với 37.435 ca tử vong. Theo CDC, SARS-CoV-2 có thể lây truyền từ người sang người theo một số đường lây nhiễm chính, bao gồm: hít phải các giọt bắn sinh ra từ hoạt động hô hấp của người bị nhiễm virus hoặc chạm vào dịch mũi/miệng của người bị nhiễm hoặc chạm vào các bề mặt có virus bám lại và sau đó vô tình đưa virus vào khu vực mũi/miệng. Với các trường hợp lây nhiễm thông qua giọt bắn, các báo cáo của CDC cũng ghi nhận khoảng cách giữa các cá thể thuận lợi cho quá trình lây nhiễm là khoảng 6 feet (~1,8m) và thời gian tiếp xúc giữa các cá thể khoảng 15 phút [4].
Điều quan trọng nhất để ngăn chặn sự bùng phát của dịch bệnh trên diện rộng là phát hiện càng sớm càng tốt các ca nhiễm virus trong cộng đồng, để từ đó có thể khoanh vùng đối tượng nghi nhiễm, truy vết lịch sử tiếp xúc và ngăn chặn sự lan rộng của virus trong cộng đồng. Tuy có độ nhạy cũng như độ đặc hiệu cao, nhưng các xét nghiệm phát hiện kháng nguyên RNA virus bằng phương pháp realtime RT – PCR (Realtime Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction) phải mất thời gian thực hiện lâu cũng như đòi hỏi sự đầu tư lớn về trang thiết bị cho cơ sở xét nghiệm nên gặp phải khá nhiều bất cập trong việc triển khai các xét nghiệm này trên diện rộng. Chính vì thế, các kit xét nghiệm test nhanh phát hiện kháng nguyên protein virus được sử dụng rộng rãi. Tại nhiều nước trên thế giới và tại Việt Nam, nhiều chương trình xét nghiệm sàng lọc các ca nhiễm SARS-CoV-2 trên diện rộng đã được áp dụng tại nhiều địa phương có nguy cơ lây nhiễm cao, đặc biệt là ở các tỉnh thành có mật độ dân cư đông đúc. Điều này dẫn đến việc tần suất thu nhận mẫu phết dịch tỵ hầu diễn ra khá thường xuyên. Vài báo cáo trên thế giới ghi nhận việc phết mẫu dịch tỵ hầu thường xuyên và không đúng kỹ thuật có thể gây ra các tổn thương ở cấu trúc tấm sàng trong xoang mũi (cribriform plate) cũng như gây rò rỉ dịch não tuỷ qua xoang mũi [12, 18]. Do đó, nhiều nghiên cứu cho thấy có thể sử dụng kit test nhanh sử dụng mẫu nước bọt để hạn chế các tổn thương này [6]. Tuy nhiên, độ nhạy cũng như độ đặc hiệu của các kit sử dụng mẫu nước bọt vẫn còn là vấn đề đang tranh cãi. Trong bài này, chúng ta sẽ thảo luận thêm về đặc tính của những loại kit test nhanh hiện đang được sử dụng tại Việt Nam và hiệu quả của chúng.
2. Kit xét nghiệm test nhanh kháng nguyên SARS-CoV-2
2.1 Cấu trúc và nguyên lý hoạt động của kit test nhanh LFIA
Kit test nhanh phát hiện kháng nguyên SARS-CoV-2 được thiết kế dựa trên nguyên tắc miễn dịch theo dòng (LFIA – lateral flow immunoassay), còn được gọi là phương pháp sắc kí miễn dịch. Phương pháp này đã được ứng dụng trong nhiều thập niên, và ứng dụng rộng rãi nhằm phát hiện nhiều tác nhân gây bệnh khác nhau như virus gây sốt xuất huyết Dengue, virus Zika, virus Ebola,…[3]. Ưu điểm của các kit test nhanh là có thời gian thực hiện cực ngắn, có thể đọc được kết quả chỉ tầm vài phút sau khi nạp mẫu lên que test; dễ thực hiện, người thực hiện việc xét nghiệm không cần được đào tạo các nghiệp vụ chuyên biệt trong lĩnh vực xét nghiệm, thậm chí người bệnh có thể tự lấy mẫu và xét nghiệm tại nhà; với độ tin cậy trong ngưỡng có thể chấp nhận ở mức độ sàng lọc sơ bộ và ưu điểm đáng kể nhất là có thể dễ dàng thực hiện trong các chương trình khảo sát sàng lọc thực địa, ở các điều kiện không thể sử dụng các thiết bị phòng thí nghiệm [3].
Nguyên tắc của LFIA rất đơn giản, chỉ gồm một bản nhựa (platform) được phủ bằng các màng xốp xếp chồng lên nhau, trong các màng xốp này chứa các phân tử có khả năng nhận biết đặc hiệu với kháng nguyên đích cần phát hiện. Màng xốp là một trong những yếu tố quan trọng nhất trong cấu trúc que test, chủ yếu được làm bằng nitrocellulose, chính chất liệu này tạo ra lực mao dẫn cho phép hình thành dòng chảy của dịch chứa mẫu xét nghiệm có thể di chuyển từ khu vực nạp mẫu đến các vạch test. Và cũng chính chất liệu nitrocellulose hỗ trợ cho sự liên kết cũng như cố định các protein đặc hiệu và kháng nguyên tham gia vào phản ứng trên que test [17]. Mẫu xét nghiệm là mẫu ở dạng lỏng, được nạp vào vùng nạp mẫu – một cấu trúc đệm nạp mẫu đã tẩm sẵn dung dịch đệm, protein và chất hoạt động bề mặt. Các thành phần này giúp phân phối đều mẫu cũng như kiểm soát hướng chuyển động của dòng chất lỏng trên que test. Hơn nữa, miếng đệm nạp mẫu còn một chức năng không kém phần quan trọng khác là loại bỏ các thành phần không mong muốn trong quá trình thu nhận mẫu như hồng cầu chẳng hạn, không cho phép các thành phần này đi vào dòng chảy khi thực hiện xét nghiệm [9]. Sau đó, mẫu di chuyển dọc theo que test bởi lực mao dẫn đến đệm hấp phụ ở cuối que test. Trên đường di chuyển, khi đi qua vạch T (vạch test), các kháng nguyên sẽ được bắt giữ bởi các kháng thể đơn dòng đặc hiệu đã cố định sẵn tại vị trí này. Các chất liên hợp (conjugate) và chất phát màu có trong hỗn hợp dịch test sẽ phát hiện các phức hợp kháng nguyên – kháng thể. Nếu có sự hiện diện của kháng nguyên, các phản ứng sẽ xảy ra nhằm giải phóng các chất phát màu và chúng ta sẽ phát hiện vạch màu tại vị trí vạch T. Vạch chứng (vạch C, control) được cố định với kháng thể đặc hiệu với các protein trong dung dịch nạp mẫu, để đảm bảo dòng dung dịch mang mẫu đã di chuyển chính xác cũng như đảm bảo tính hoạt động của các thành phần chứa trong dung dịch nạp mẫu (Hình 1).
Hình 1. Cấu trúc và cơ chế hoạt động của que test theo nguyên tắc LFIA [7]
2.2 Các dạng kit test nhanh phát hiện kháng nguyên SARS-CoV-2 đang được lưu hành tại Việt Nam
Hiện nay, trên thị trường Việt Nam đang lưu hành hai dạng kit test nhanh phát hiện kháng nguyên SARS-CoV-2 bằng phương pháp LFIA: kit test nhanh sử dụng mẫu phết dịch tỵ hầu (nasopharyngeal swab samples) và kit test nhanh sử dụng mẫu nước bọt (saliva samples). Xét về nguyên lý, cấu trúc cũng như thành phần cấu tạo nên que test nhanh là như nhau, hai dạng kit test nói trên thực sự chỉ khác nhau về bản chất mẫu và phương pháp thu nhận mẫu. Cũng chính bởi sự khác nhau đó, thành phần các vật tư tiêu hao dùng cho mỗi loại kit được thiết kế khác nhau, phù hợp với quy trình thu nhận và xét nghiệm của từng bộ kit.
Kit test nhanh sử dụng mẫu phết dịch tỵ hầu gồm một que test nhanh, một bông tăm thu mẫu dịch tỵ hầu, dung dịch nạp mẫu và ống trộn mẫu. Một số kit thương mại có thể chứa sẵn dung dịch nạp mẫu trong ống trộn mẫu (hình 2). Để sử dụng kit test nhanh với mẫu phết dịch tỵ hầu, nhân viên y tế hoặc người được xét nghiệm (trong trường hợp tự lấy mẫu xét nghiệm) sử dụng bông tăm đưa sâu vào vùng tỵ hầu phía trong hốc mũi và đợi vài giây cho bông tăm thấm dịch tỵ hầu. Sau đó, nhúng bông tăm vào ống trộn mẫu có chứa dung dịch nạp mẫu. Tiếp đến, người thực hiện xét nghiệm khuấy đều bông tăm trong dung dịch nạp mẫu nhiều lần cho mẫu đồng nhất rồi tiến hành nạp mẫu lên vùng nạp mẫu trên que test nhanh, chờ vài phút và đọc kết quả.
Hình 2. Thành phần của kit test nhanh sử dụng mẫu phết dịch tỵ hầu
Kit test nhanh sử dụng mẫu nước bọt gồm một que test nhanh, một phễu thu nhận nước bọt, một ống trộn mẫu, một đế giữ ống, một ống chứa dung dịch nạp mẫu, một pipette nhựa để trộn mẫu và nạp mẫu. Với kit sử dụng mẫu nước bọt, người được xét nghiệm lấy mẫu nước bọt vào trong phễu thu, sau đó dùng pipette hút dung dịch nạp mẫu và mẫu nước bọt cho vào ống trộn mẫu để trộn đều. Sau đó, dùng chính pipette nhựa này hút mẫu đã trộn nạp vào vùng nạp mẫu trên que test và ghi nhận kết quả sau vài phút nạp mẫu. So với kit test nhanh sử dụng mẫu phết dịch tỵ hầu, kit test nhanh sử dụng mẫu nước bọt dễ thực hiện hơn, cách thu nhận mẫu đơn giản hơn và không gây áp lực tâm lý cho người bị thu mẫu bởi không gây ra bất kỳ cảm giác đau đớn hay khó chịu nào sau quá trình thu nhận mẫu bệnh phẩm.
Hình 3. Thành phần kit test nhanh sử dụng mẫu nước bọt
3. So sánh hiệu quả giữa kit test nhanh kháng nguyên trên mẫu dịch tỵ hầu và kit test nhanh kháng nguyên trên mẫu nước bọt
Các đánh giá của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) chỉ ra rằng độ chính xác của các kit test nhanh phụ thuộc vào các yếu tố như: thời gian từ khi bắt đầu nhiễm bệnh, nồng độ virus trong mẫu bệnh phẩm, quá trình xử lý mẫu bệnh phẩm và chất lượng của thuốc thử trong bộ kit xét nghiệm [15].
Các xét nghiệm chẩn đoán phát hiện kháng nguyên được thiết kế để xác định trực tiếp các protein của virus SARS-CoV-2 có trong dịch tiết đường hô hấp (hoặc dịch miệng / nước bọt). Đa số các kit test nhanh trên thị trường hiện tại thực hiện xét nghiệm trên mẫu dịch tỵ hầu. Tuy nhiên, khả năng sử dụng nước bọt để phát hiện SARS-CoV-2 là có cơ sở khoa học. Nước bọt được coi là một nơi chứa các loại virus có nguồn gốc từ miệng, dịch tiết từ đường hô hấp dưới, mũi họng và có thể cả tuyến nước bọt [19]. Biểu hiện protein ACE2 trong tuyến nước bọt có thể chứng minh khả năng lây nhiễm SARS-CoV-2 từ nước bọt, cũng như nhận thấy đây là nguồn mẫu có thể sử dụng cho chẩn đoán phát hiện virus này [5].
Trước hết, khi so sánh giữa xét nghiệm RT-PCR của mẫu dịch tỵ hầu và mẫu nước bọt cho thấy hai phương pháp lấy mẫu cho kết quả về độ nhạy có sự chênh lệch đáng kể. Nghiên cứu của Kritikos và cộng sự ghi nhận hiệu quả của xét nghiệm RT-PCR trên mẫu dịch tỵ hầu và mẫu nước bọt có độ nhạy tương ứng là 98% và 69% [13]. Sự khác biệt về cách thu nhận các mẫu bệnh phẩm cũng làm nổi bật sự chênh lệch về chi phí cho xét nghiệm. Ví dụ, đối với một mẫu xét nghiệm RT-PCR, chi phí cho việc thu nhận mẫu dịch tỵ hầu bao gồm một que lấy mẫu, ống nghiệm đựng que sau khi lấy mẫu chứa dung dịch VTM (viral transport medium). Mặt khác, đối với thu nhận mẫu nước bọt không cần đến que lấy mẫu và dung dịch VTM, giúp giảm chi phí xuống một nửa [10].
Khi các kit test nhanh sử dụng mẫu dịch tỵ hầu được sử dụng cho những người không có triệu chứng, hiệu suất được báo cáo thật sự thấp hơn so với xét nghiệm bằng RT-PCR. Trong một nghiên cứu thực hiện trên 7189 sinh viên Đại học Birmingham vào tháng 12 năm 2020, chỉ 3% trong số những người có kết quả xét nghiệm RT-PCR dương tính được phát hiện bằng xét nghiệm nhanh kháng nguyên bằng kỹ thuật LFIA sử dụng mẫu dịch tỵ hầu [8]. Nghiên cứu của Allan-Blitz và cộng sự cho thấy, trong 18.457 cá nhân được lấy mẫu dịch tỵ hầu, sau đó xét nghiệm bằng cả hai phương pháp là RT-PCR và xét nghiệm nhanh kháng nguyên bằng kit BinaxNOW COVID-19 Ag, tỷ lệ phần trăm phù hợp dương tính (positive percent agreement - PPA) chỉ là 49,2%. Trong số các cá nhân có triệu chứng thì PPA là 51,9% [2]. Đối với kit test nhanh của hãng Panbio™ (Abbott) thực hiện xét nghiệm bằng mẫu dịch tỵ hầu, nhà sản xuất ghi nhận độ nhạy của kit là 98,1% và độ đặc hiệu là 99,8% khi thực hiện xét nghiệm ở các đối tượng có triệu chứng (n = 104), trong khi đối với những đối tượng không có triệu chứng (n = 483) thì độ nhạy là 66,0% [20].
Khi so sánh các phương pháp xét nghiệm trên mẫu nước bọt, xét nghiệm nhanh kháng nguyên có độ nhạy thấp hơn nhóm các phương pháp xét nghiệm chẩn đoán phân tử (RT-PCR, RT-LAMP) [14]. Xét nghiệm nhanh kháng nguyên trên mẫu nước bọt chỉ có thể phát hiện SARS-CoV-2 trong một số ít bệnh nhân, chủ yếu là những người có tải lượng virus cao và thời gian có triệu chứng ngắn hơn. Cụ thể, trong một nghiên cứu thực hiện ở Thụy Điển tiến hành so sánh hiệu quả của các kit test nhanh kháng nguyên sử dụng mẫu nước bọt khác nhau nhằm mục đích xác định xem liệu việc phát hiện SARS-CoV-2 có thể được thực hiện thay thế bằng phương pháp này hay không. Tất cả kit test nhanh kháng nguyên sử dụng trong nghiên cứu đều cho thấy xu hướng phát hiện SARS-CoV-2 trong nước bọt tương tự nhau, nhưng hiệu suất tốt nhất chỉ có thể phát hiện 67% các trường hợp dương tính khi giá trị Ct thấp hơn 25 và thời gian nhiễm bệnh ngắn hơn 10 ngày [6]. Nhóm nghiên cứu của Uwamino và cộng sự đã thực hiện xét nghiệm nhanh kháng nguyên trên 54 mẫu dịch tỵ hầu và mẫu nước bọt được thu nhận đồng thời, chỉ có bảy mẫu nước bọt xét nghiệm cho kết quả dương tính, trong khi xét nghiệm từ mẫu dịch tỵ hầu cho kết quả dương tính trong 16 mẫu. Tỷ lệ phù hợp chỉ là 75,9%. Từ đó, nhóm tác giả đi đến kết luận rằng độ nhạy của xét nghiệm nhanh kháng nguyên SARS-CoV-2 đối với mẫu nước bọt là không đủ để thực hiện riêng lẻ cho chẩn đoán COVID-19 [21]. Khi so sánh với phương pháp lấy mẫu dịch tỵ hầu, trong một nghiên cứu phân tích tổng hợp của tác giả Khandker cho thấy độ nhạy của xét nghiệm nhanh kháng nguyên trên nước bọt thấp hơn so với mẫu dịch tỵ hầu, lần lượt là 50,4% và 70,1% [11]. Để có thể đạt được kết quả dương tính khi thực hiện xét nghiệm nhanh kháng nguyên trên mẫu nước bọt thì tải lượng virus có trong mẫu cần phải cao. Ngoài ra, độ nhớt của mẫu nước bọt cũng là một nhược điểm có thể dẫn đến độ nhạy của loại xét nghiệm nhanh này thấp hơn so với mẫu dịch tỵ hầu [14].
4. Kết luận
Hiện nay, trước làn sóng dịch COVID-19 mới, các kit test nhanh SARS-CoV-2 dường như đã trở nên quen thuộc với nhiều người. Các loại kit xét nghiệm kháng nguyên đa số được thực hiện trên mẫu dịch tỵ hầu, và quy trình lấy mẫu đa phần yêu cầu sự giám sát của các nhân viên y tế. Để có thể mở rộng xét nghiệm SARS-CoV-2 trên số lượng đối tượng lớn hơn, việc sử dụng mẫu nước bọt cho xét nghiệm nhanh kháng nguyên sẽ là một lợi thế lớn. Mẫu nước bọt sử dụng cho xét nghiệm nhanh kháng nguyên SARS-CoV-2 có một số ưu điểm như: không xâm lấn so với lấy mẫu dịch tỵ hầu, giảm nguy cơ lây nhiễm cho các nhân viên y tế vì việc lấy mẫu nước bọt là do bệnh nhân tự thực hiện. Quá trình thu nhận mẫu cũng dễ dàng hơn với đối tượng là trẻ em và người lớn tuổi, những người đang bị tổn thương vùng mũi hoặc gặp khó khăn khi lấy dịch tỵ hầu. Nó cho phép thực hiện các xét nghiệm để phát hiện sớm COVID-19 mà không gây khó chịu về thể chất cho các bệnh nhân. Ở một số quốc gia, kit xét nghiệm nhanh trên mẫu nước bọt đã có bán trên thị trường và được cấp phép để tự thực hiện tại nhà. Khi so sánh về hiệu quả của xét nghiệm này với phương pháp “tiêu chuẩn vàng” hiện tại là RT-PCR thì hiệu quả của phương pháp này vẫn rất thấp. WHO khuyến nghị các kit test nhanh kháng nguyên SARS-CoV-2 đáp ứng các yêu cầu về hiệu suất tối thiểu là độ nhạy ≥ 80% và độ đặc hiệu ≥ 97% có thể được sử dụng để phát hiện ca bệnh chính, truy vết, điều tra ổ dịch và theo dõi xu hướng tỷ lệ mắc bệnh trong cộng đồng [16]. Tuy nhiên, dựa trên các kết quả nghiên cứu gần đây cho thấy xét nghiệm nhanh kháng nguyên sử dụng mẫu nước bọt để phát hiện SARS‐CoV‐2 không phải là phương pháp thay thế đáng tin cậy. Xét nghiệm nhanh bằng mẫu nước bọt cho kết quả âm tính không thể khẳng định không sự hiện diện của SARS-CoV-2 trong cơ thể, vẫn cần xác nhận lại bằng RT ‐ PCR.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. COVID-19 Coronavirus Pandemic. [cited 2022 29/01]; Available from: https://www.worldometers.info/coronavirus/.
2. Allan-Blitz, L.T. and J.D. Klausner, A Real-World Comparison of SARS-CoV-2 Rapid Antigen Testing versus PCR Testing in Florida. J Clin Microbiol, 2021. 59(10): p. e0110721.
3. Andryukov, B.G., Six decades of lateral flow immunoassay: from determining metabolic markers to diagnosing COVID-19. AIMS Microbiol, 2020. 6(3): p. 280-304.
4. CDC. Scientific Brief: SARS-CoV-2 Transmission. 2021 [cited 2022 29/01]; Available from: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/science/science-briefs/sars-cov-2-transmission.html - :~:text=Per%20published%20reports%2C%20factors%20that,up%20in%20the%20air%20space.
5. Chen, L., et al., Detection of SARS-CoV-2 in saliva and characterization of oral symptoms in COVID-19 patients. Cell Prolif, 2020. 53(12): p. e12923.
6. De Marinis, Y., et al., Detection of SARS-CoV-2 by rapid antigen tests on saliva in hospitalized patients with COVID-19. Infect Ecol Epidemiol, 2021. 11(1): p. 1993535.
7. Eltzov, E., et al., Lateral Flow Immunoassays - from Paper Strip to Smartphone Technology. ElectroAnalysis Journals, 2015. 27(9): p. 2116 - 2130.
8. Ferguson, J., et al., Validation testing to determine the sensitivity of lateral flow testing for asymptomatic SARS-CoV-2 detection in low prevalence settings: Testing frequency and public health messaging is key. PLoS Biol, 2021. 19(4): p. e3001216.
9. Hsieh, H.V., J.L. Dantzler, and B.H. Weigl, Analytical Tools to Improve Optimization Procedures for Lateral Flow Assays. Diagnostics (Basel), 2017. 7(2).
10. Justo, A.F.O., et al., Comparison of viral load between saliva and nasopharyngeal swabs for SARS-CoV2: the role of days of symptoms onset on diagnosis. Mem Inst Oswaldo Cruz, 2021. 116: p. e210018.
11. Khandker, S.S., et al., Diagnostic Accuracy of Rapid Antigen Test Kits for Detecting SARS-CoV-2: A Systematic Review and Meta-Analysis of 17,171 Suspected COVID-19 Patients. J Clin Med, 2021. 10(16).
12. Knizek, Z., R. Michalek, and J. Vodicka, Cribriform plate injury after nasal swab testing for COVID-19. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg, 2021. 147(10): p. 915 - 917.
13. Kritikos, A., et al., Sensitivity of Rapid Antigen Testing and RT-PCR Performed on Nasopharyngeal Swabs versus Saliva Samples in COVID-19 Hospitalized Patients: Results of a Prospective Comparative Trial (RESTART). Microorganisms, 2021. 9(9).
14. Nagura-Ikeda, M., et al., Clinical Evaluation of Self-Collected Saliva by Quantitative Reverse Transcription-PCR (RT-qPCR), Direct RT-qPCR, Reverse Transcription-Loop-Mediated Isothermal Amplification, and a Rapid Antigen Test To Diagnose COVID-19. J Clin Microbiol, 2020. 58(9).
15. Organization, W.H., SARS-CoV-2 antigen-detecting rapid diagnostic tests: an implementation guide. 2020.
16. Organization, W.H., Antigen-detection in the diagnosis of SARS-CoV-2 infection: interim guidance, 6 October 2021. 2021, World Health Organization.
17. Pilavaki, E. and A. Demosthenous, Optimized Lateral Flow Immunoassay Reader for the Detection of Infectious Diseases in Developing Countries. Sensors (Basel), 2017. 17(11).
18. S.G., M., et al., COVID-19 swab-related skull base injury. Med J 2021. 214(10): p. 457 - 459e1.
19. Sapkota, D., et al., COVID-19 salivary signature: diagnostic and research opportunities. J Clin Pathol, 2020.
20. Treggiari, D., et al., SARS-CoV-2 rapid antigen test in comparison to RT-PCR targeting different genes: A real-life evaluation among unselected patients in a regional hospital of Italy. J Med Virol, 2021.
21. Uwamino, Y., et al., Accuracy of rapid antigen detection test for nasopharyngeal swab specimens and saliva samples in comparison with RT-PCR and viral culture for SARS-CoV-2 detection. J Infect Chemother, 2021. 27(7): p. 1058-1062.
1. Đại dịch SARS-CoV-2
Những tháng cuối năm 2019, một vài ca nhiễm SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2) đầu tiên được báo cáo ở thành phố Vũ Hán, Trung Quốc. Đầu năm 2020, nhiều quốc gia và vùng lãnh thổ ghi nhận nhiều làn sóng xâm nhiễm của virus này với tốc độ lây lan đáng quan ngại. Theo thống kê của Worldometer, tính tới cuối tháng 1 năm 2022, trên toàn thế giới ghi nhận tổng cộng hơn 370 triệu ca nhiễm với hơn 5.668 ca tử vong [1]. Riêng Việt Nam, theo thống kê của Bộ Y Tế tính tới cuối tháng 1 năm 2022, đã có hơn 2,1 triệu ca nhiễm với 37.435 ca tử vong. Theo CDC, SARS-CoV-2 có thể lây truyền từ người sang người theo một số đường lây nhiễm chính, bao gồm: hít phải các giọt bắn sinh ra từ hoạt động hô hấp của người bị nhiễm virus hoặc chạm vào dịch mũi/miệng của người bị nhiễm hoặc chạm vào các bề mặt có virus bám lại và sau đó vô tình đưa virus vào khu vực mũi/miệng. Với các trường hợp lây nhiễm thông qua giọt bắn, các báo cáo của CDC cũng ghi nhận khoảng cách giữa các cá thể thuận lợi cho quá trình lây nhiễm là khoảng 6 feet (~1,8m) và thời gian tiếp xúc giữa các cá thể khoảng 15 phút [4].
Điều quan trọng nhất để ngăn chặn sự bùng phát của dịch bệnh trên diện rộng là phát hiện càng sớm càng tốt các ca nhiễm virus trong cộng đồng, để từ đó có thể khoanh vùng đối tượng nghi nhiễm, truy vết lịch sử tiếp xúc và ngăn chặn sự lan rộng của virus trong cộng đồng. Tuy có độ nhạy cũng như độ đặc hiệu cao, nhưng các xét nghiệm phát hiện kháng nguyên RNA virus bằng phương pháp realtime RT – PCR (Realtime Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction) phải mất thời gian thực hiện lâu cũng như đòi hỏi sự đầu tư lớn về trang thiết bị cho cơ sở xét nghiệm nên gặp phải khá nhiều bất cập trong việc triển khai các xét nghiệm này trên diện rộng. Chính vì thế, các kit xét nghiệm test nhanh phát hiện kháng nguyên protein virus được sử dụng rộng rãi. Tại nhiều nước trên thế giới và tại Việt Nam, nhiều chương trình xét nghiệm sàng lọc các ca nhiễm SARS-CoV-2 trên diện rộng đã được áp dụng tại nhiều địa phương có nguy cơ lây nhiễm cao, đặc biệt là ở các tỉnh thành có mật độ dân cư đông đúc. Điều này dẫn đến việc tần suất thu nhận mẫu phết dịch tỵ hầu diễn ra khá thường xuyên. Vài báo cáo trên thế giới ghi nhận việc phết mẫu dịch tỵ hầu thường xuyên và không đúng kỹ thuật có thể gây ra các tổn thương ở cấu trúc tấm sàng trong xoang mũi (cribriform plate) cũng như gây rò rỉ dịch não tuỷ qua xoang mũi [12, 18]. Do đó, nhiều nghiên cứu cho thấy có thể sử dụng kit test nhanh sử dụng mẫu nước bọt để hạn chế các tổn thương này [6]. Tuy nhiên, độ nhạy cũng như độ đặc hiệu của các kit sử dụng mẫu nước bọt vẫn còn là vấn đề đang tranh cãi. Trong bài này, chúng ta sẽ thảo luận thêm về đặc tính của những loại kit test nhanh hiện đang được sử dụng tại Việt Nam và hiệu quả của chúng.
2. Kit xét nghiệm test nhanh kháng nguyên SARS-CoV-2
2.1 Cấu trúc và nguyên lý hoạt động của kit test nhanh LFIA
Kit test nhanh phát hiện kháng nguyên SARS-CoV-2 được thiết kế dựa trên nguyên tắc miễn dịch theo dòng (LFIA – lateral flow immunoassay), còn được gọi là phương pháp sắc kí miễn dịch. Phương pháp này đã được ứng dụng trong nhiều thập niên, và ứng dụng rộng rãi nhằm phát hiện nhiều tác nhân gây bệnh khác nhau như virus gây sốt xuất huyết Dengue, virus Zika, virus Ebola,…[3]. Ưu điểm của các kit test nhanh là có thời gian thực hiện cực ngắn, có thể đọc được kết quả chỉ tầm vài phút sau khi nạp mẫu lên que test; dễ thực hiện, người thực hiện việc xét nghiệm không cần được đào tạo các nghiệp vụ chuyên biệt trong lĩnh vực xét nghiệm, thậm chí người bệnh có thể tự lấy mẫu và xét nghiệm tại nhà; với độ tin cậy trong ngưỡng có thể chấp nhận ở mức độ sàng lọc sơ bộ và ưu điểm đáng kể nhất là có thể dễ dàng thực hiện trong các chương trình khảo sát sàng lọc thực địa, ở các điều kiện không thể sử dụng các thiết bị phòng thí nghiệm [3].
Nguyên tắc của LFIA rất đơn giản, chỉ gồm một bản nhựa (platform) được phủ bằng các màng xốp xếp chồng lên nhau, trong các màng xốp này chứa các phân tử có khả năng nhận biết đặc hiệu với kháng nguyên đích cần phát hiện. Màng xốp là một trong những yếu tố quan trọng nhất trong cấu trúc que test, chủ yếu được làm bằng nitrocellulose, chính chất liệu này tạo ra lực mao dẫn cho phép hình thành dòng chảy của dịch chứa mẫu xét nghiệm có thể di chuyển từ khu vực nạp mẫu đến các vạch test. Và cũng chính chất liệu nitrocellulose hỗ trợ cho sự liên kết cũng như cố định các protein đặc hiệu và kháng nguyên tham gia vào phản ứng trên que test [17]. Mẫu xét nghiệm là mẫu ở dạng lỏng, được nạp vào vùng nạp mẫu – một cấu trúc đệm nạp mẫu đã tẩm sẵn dung dịch đệm, protein và chất hoạt động bề mặt. Các thành phần này giúp phân phối đều mẫu cũng như kiểm soát hướng chuyển động của dòng chất lỏng trên que test. Hơn nữa, miếng đệm nạp mẫu còn một chức năng không kém phần quan trọng khác là loại bỏ các thành phần không mong muốn trong quá trình thu nhận mẫu như hồng cầu chẳng hạn, không cho phép các thành phần này đi vào dòng chảy khi thực hiện xét nghiệm [9]. Sau đó, mẫu di chuyển dọc theo que test bởi lực mao dẫn đến đệm hấp phụ ở cuối que test. Trên đường di chuyển, khi đi qua vạch T (vạch test), các kháng nguyên sẽ được bắt giữ bởi các kháng thể đơn dòng đặc hiệu đã cố định sẵn tại vị trí này. Các chất liên hợp (conjugate) và chất phát màu có trong hỗn hợp dịch test sẽ phát hiện các phức hợp kháng nguyên – kháng thể. Nếu có sự hiện diện của kháng nguyên, các phản ứng sẽ xảy ra nhằm giải phóng các chất phát màu và chúng ta sẽ phát hiện vạch màu tại vị trí vạch T. Vạch chứng (vạch C, control) được cố định với kháng thể đặc hiệu với các protein trong dung dịch nạp mẫu, để đảm bảo dòng dung dịch mang mẫu đã di chuyển chính xác cũng như đảm bảo tính hoạt động của các thành phần chứa trong dung dịch nạp mẫu (Hình 1).
Hình 1. Cấu trúc và cơ chế hoạt động của que test theo nguyên tắc LFIA [7]
2.2 Các dạng kit test nhanh phát hiện kháng nguyên SARS-CoV-2 đang được lưu hành tại Việt Nam
Hiện nay, trên thị trường Việt Nam đang lưu hành hai dạng kit test nhanh phát hiện kháng nguyên SARS-CoV-2 bằng phương pháp LFIA: kit test nhanh sử dụng mẫu phết dịch tỵ hầu (nasopharyngeal swab samples) và kit test nhanh sử dụng mẫu nước bọt (saliva samples). Xét về nguyên lý, cấu trúc cũng như thành phần cấu tạo nên que test nhanh là như nhau, hai dạng kit test nói trên thực sự chỉ khác nhau về bản chất mẫu và phương pháp thu nhận mẫu. Cũng chính bởi sự khác nhau đó, thành phần các vật tư tiêu hao dùng cho mỗi loại kit được thiết kế khác nhau, phù hợp với quy trình thu nhận và xét nghiệm của từng bộ kit.
Kit test nhanh sử dụng mẫu phết dịch tỵ hầu gồm một que test nhanh, một bông tăm thu mẫu dịch tỵ hầu, dung dịch nạp mẫu và ống trộn mẫu. Một số kit thương mại có thể chứa sẵn dung dịch nạp mẫu trong ống trộn mẫu (hình 2). Để sử dụng kit test nhanh với mẫu phết dịch tỵ hầu, nhân viên y tế hoặc người được xét nghiệm (trong trường hợp tự lấy mẫu xét nghiệm) sử dụng bông tăm đưa sâu vào vùng tỵ hầu phía trong hốc mũi và đợi vài giây cho bông tăm thấm dịch tỵ hầu. Sau đó, nhúng bông tăm vào ống trộn mẫu có chứa dung dịch nạp mẫu. Tiếp đến, người thực hiện xét nghiệm khuấy đều bông tăm trong dung dịch nạp mẫu nhiều lần cho mẫu đồng nhất rồi tiến hành nạp mẫu lên vùng nạp mẫu trên que test nhanh, chờ vài phút và đọc kết quả.
Hình 2. Thành phần của kit test nhanh sử dụng mẫu phết dịch tỵ hầu
Kit test nhanh sử dụng mẫu nước bọt gồm một que test nhanh, một phễu thu nhận nước bọt, một ống trộn mẫu, một đế giữ ống, một ống chứa dung dịch nạp mẫu, một pipette nhựa để trộn mẫu và nạp mẫu. Với kit sử dụng mẫu nước bọt, người được xét nghiệm lấy mẫu nước bọt vào trong phễu thu, sau đó dùng pipette hút dung dịch nạp mẫu và mẫu nước bọt cho vào ống trộn mẫu để trộn đều. Sau đó, dùng chính pipette nhựa này hút mẫu đã trộn nạp vào vùng nạp mẫu trên que test và ghi nhận kết quả sau vài phút nạp mẫu. So với kit test nhanh sử dụng mẫu phết dịch tỵ hầu, kit test nhanh sử dụng mẫu nước bọt dễ thực hiện hơn, cách thu nhận mẫu đơn giản hơn và không gây áp lực tâm lý cho người bị thu mẫu bởi không gây ra bất kỳ cảm giác đau đớn hay khó chịu nào sau quá trình thu nhận mẫu bệnh phẩm.
Hình 3. Thành phần kit test nhanh sử dụng mẫu nước bọt
3. So sánh hiệu quả giữa kit test nhanh kháng nguyên trên mẫu dịch tỵ hầu và kit test nhanh kháng nguyên trên mẫu nước bọt
Các đánh giá của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) chỉ ra rằng độ chính xác của các kit test nhanh phụ thuộc vào các yếu tố như: thời gian từ khi bắt đầu nhiễm bệnh, nồng độ virus trong mẫu bệnh phẩm, quá trình xử lý mẫu bệnh phẩm và chất lượng của thuốc thử trong bộ kit xét nghiệm [15].
Các xét nghiệm chẩn đoán phát hiện kháng nguyên được thiết kế để xác định trực tiếp các protein của virus SARS-CoV-2 có trong dịch tiết đường hô hấp (hoặc dịch miệng / nước bọt). Đa số các kit test nhanh trên thị trường hiện tại thực hiện xét nghiệm trên mẫu dịch tỵ hầu. Tuy nhiên, khả năng sử dụng nước bọt để phát hiện SARS-CoV-2 là có cơ sở khoa học. Nước bọt được coi là một nơi chứa các loại virus có nguồn gốc từ miệng, dịch tiết từ đường hô hấp dưới, mũi họng và có thể cả tuyến nước bọt [19]. Biểu hiện protein ACE2 trong tuyến nước bọt có thể chứng minh khả năng lây nhiễm SARS-CoV-2 từ nước bọt, cũng như nhận thấy đây là nguồn mẫu có thể sử dụng cho chẩn đoán phát hiện virus này [5].
Trước hết, khi so sánh giữa xét nghiệm RT-PCR của mẫu dịch tỵ hầu và mẫu nước bọt cho thấy hai phương pháp lấy mẫu cho kết quả về độ nhạy có sự chênh lệch đáng kể. Nghiên cứu của Kritikos và cộng sự ghi nhận hiệu quả của xét nghiệm RT-PCR trên mẫu dịch tỵ hầu và mẫu nước bọt có độ nhạy tương ứng là 98% và 69% [13]. Sự khác biệt về cách thu nhận các mẫu bệnh phẩm cũng làm nổi bật sự chênh lệch về chi phí cho xét nghiệm. Ví dụ, đối với một mẫu xét nghiệm RT-PCR, chi phí cho việc thu nhận mẫu dịch tỵ hầu bao gồm một que lấy mẫu, ống nghiệm đựng que sau khi lấy mẫu chứa dung dịch VTM (viral transport medium). Mặt khác, đối với thu nhận mẫu nước bọt không cần đến que lấy mẫu và dung dịch VTM, giúp giảm chi phí xuống một nửa [10].
Khi các kit test nhanh sử dụng mẫu dịch tỵ hầu được sử dụng cho những người không có triệu chứng, hiệu suất được báo cáo thật sự thấp hơn so với xét nghiệm bằng RT-PCR. Trong một nghiên cứu thực hiện trên 7189 sinh viên Đại học Birmingham vào tháng 12 năm 2020, chỉ 3% trong số những người có kết quả xét nghiệm RT-PCR dương tính được phát hiện bằng xét nghiệm nhanh kháng nguyên bằng kỹ thuật LFIA sử dụng mẫu dịch tỵ hầu [8]. Nghiên cứu của Allan-Blitz và cộng sự cho thấy, trong 18.457 cá nhân được lấy mẫu dịch tỵ hầu, sau đó xét nghiệm bằng cả hai phương pháp là RT-PCR và xét nghiệm nhanh kháng nguyên bằng kit BinaxNOW COVID-19 Ag, tỷ lệ phần trăm phù hợp dương tính (positive percent agreement - PPA) chỉ là 49,2%. Trong số các cá nhân có triệu chứng thì PPA là 51,9% [2]. Đối với kit test nhanh của hãng Panbio™ (Abbott) thực hiện xét nghiệm bằng mẫu dịch tỵ hầu, nhà sản xuất ghi nhận độ nhạy của kit là 98,1% và độ đặc hiệu là 99,8% khi thực hiện xét nghiệm ở các đối tượng có triệu chứng (n = 104), trong khi đối với những đối tượng không có triệu chứng (n = 483) thì độ nhạy là 66,0% [20].
Khi so sánh các phương pháp xét nghiệm trên mẫu nước bọt, xét nghiệm nhanh kháng nguyên có độ nhạy thấp hơn nhóm các phương pháp xét nghiệm chẩn đoán phân tử (RT-PCR, RT-LAMP) [14]. Xét nghiệm nhanh kháng nguyên trên mẫu nước bọt chỉ có thể phát hiện SARS-CoV-2 trong một số ít bệnh nhân, chủ yếu là những người có tải lượng virus cao và thời gian có triệu chứng ngắn hơn. Cụ thể, trong một nghiên cứu thực hiện ở Thụy Điển tiến hành so sánh hiệu quả của các kit test nhanh kháng nguyên sử dụng mẫu nước bọt khác nhau nhằm mục đích xác định xem liệu việc phát hiện SARS-CoV-2 có thể được thực hiện thay thế bằng phương pháp này hay không. Tất cả kit test nhanh kháng nguyên sử dụng trong nghiên cứu đều cho thấy xu hướng phát hiện SARS-CoV-2 trong nước bọt tương tự nhau, nhưng hiệu suất tốt nhất chỉ có thể phát hiện 67% các trường hợp dương tính khi giá trị Ct thấp hơn 25 và thời gian nhiễm bệnh ngắn hơn 10 ngày [6]. Nhóm nghiên cứu của Uwamino và cộng sự đã thực hiện xét nghiệm nhanh kháng nguyên trên 54 mẫu dịch tỵ hầu và mẫu nước bọt được thu nhận đồng thời, chỉ có bảy mẫu nước bọt xét nghiệm cho kết quả dương tính, trong khi xét nghiệm từ mẫu dịch tỵ hầu cho kết quả dương tính trong 16 mẫu. Tỷ lệ phù hợp chỉ là 75,9%. Từ đó, nhóm tác giả đi đến kết luận rằng độ nhạy của xét nghiệm nhanh kháng nguyên SARS-CoV-2 đối với mẫu nước bọt là không đủ để thực hiện riêng lẻ cho chẩn đoán COVID-19 [21]. Khi so sánh với phương pháp lấy mẫu dịch tỵ hầu, trong một nghiên cứu phân tích tổng hợp của tác giả Khandker cho thấy độ nhạy của xét nghiệm nhanh kháng nguyên trên nước bọt thấp hơn so với mẫu dịch tỵ hầu, lần lượt là 50,4% và 70,1% [11]. Để có thể đạt được kết quả dương tính khi thực hiện xét nghiệm nhanh kháng nguyên trên mẫu nước bọt thì tải lượng virus có trong mẫu cần phải cao. Ngoài ra, độ nhớt của mẫu nước bọt cũng là một nhược điểm có thể dẫn đến độ nhạy của loại xét nghiệm nhanh này thấp hơn so với mẫu dịch tỵ hầu [14].
4. Kết luận
Hiện nay, trước làn sóng dịch COVID-19 mới, các kit test nhanh SARS-CoV-2 dường như đã trở nên quen thuộc với nhiều người. Các loại kit xét nghiệm kháng nguyên đa số được thực hiện trên mẫu dịch tỵ hầu, và quy trình lấy mẫu đa phần yêu cầu sự giám sát của các nhân viên y tế. Để có thể mở rộng xét nghiệm SARS-CoV-2 trên số lượng đối tượng lớn hơn, việc sử dụng mẫu nước bọt cho xét nghiệm nhanh kháng nguyên sẽ là một lợi thế lớn. Mẫu nước bọt sử dụng cho xét nghiệm nhanh kháng nguyên SARS-CoV-2 có một số ưu điểm như: không xâm lấn so với lấy mẫu dịch tỵ hầu, giảm nguy cơ lây nhiễm cho các nhân viên y tế vì việc lấy mẫu nước bọt là do bệnh nhân tự thực hiện. Quá trình thu nhận mẫu cũng dễ dàng hơn với đối tượng là trẻ em và người lớn tuổi, những người đang bị tổn thương vùng mũi hoặc gặp khó khăn khi lấy dịch tỵ hầu. Nó cho phép thực hiện các xét nghiệm để phát hiện sớm COVID-19 mà không gây khó chịu về thể chất cho các bệnh nhân. Ở một số quốc gia, kit xét nghiệm nhanh trên mẫu nước bọt đã có bán trên thị trường và được cấp phép để tự thực hiện tại nhà. Khi so sánh về hiệu quả của xét nghiệm này với phương pháp “tiêu chuẩn vàng” hiện tại là RT-PCR thì hiệu quả của phương pháp này vẫn rất thấp. WHO khuyến nghị các kit test nhanh kháng nguyên SARS-CoV-2 đáp ứng các yêu cầu về hiệu suất tối thiểu là độ nhạy ≥ 80% và độ đặc hiệu ≥ 97% có thể được sử dụng để phát hiện ca bệnh chính, truy vết, điều tra ổ dịch và theo dõi xu hướng tỷ lệ mắc bệnh trong cộng đồng [16]. Tuy nhiên, dựa trên các kết quả nghiên cứu gần đây cho thấy xét nghiệm nhanh kháng nguyên sử dụng mẫu nước bọt để phát hiện SARS‐CoV‐2 không phải là phương pháp thay thế đáng tin cậy. Xét nghiệm nhanh bằng mẫu nước bọt cho kết quả âm tính không thể khẳng định không sự hiện diện của SARS-CoV-2 trong cơ thể, vẫn cần xác nhận lại bằng RT ‐ PCR.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. COVID-19 Coronavirus Pandemic. [cited 2022 29/01]; Available from: https://www.worldometers.info/coronavirus/.
2. Allan-Blitz, L.T. and J.D. Klausner, A Real-World Comparison of SARS-CoV-2 Rapid Antigen Testing versus PCR Testing in Florida. J Clin Microbiol, 2021. 59(10): p. e0110721.
3. Andryukov, B.G., Six decades of lateral flow immunoassay: from determining metabolic markers to diagnosing COVID-19. AIMS Microbiol, 2020. 6(3): p. 280-304.
4. CDC. Scientific Brief: SARS-CoV-2 Transmission. 2021 [cited 2022 29/01]; Available from: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/science/science-briefs/sars-cov-2-transmission.html - :~:text=Per%20published%20reports%2C%20factors%20that,up%20in%20the%20air%20space.
5. Chen, L., et al., Detection of SARS-CoV-2 in saliva and characterization of oral symptoms in COVID-19 patients. Cell Prolif, 2020. 53(12): p. e12923.
6. De Marinis, Y., et al., Detection of SARS-CoV-2 by rapid antigen tests on saliva in hospitalized patients with COVID-19. Infect Ecol Epidemiol, 2021. 11(1): p. 1993535.
7. Eltzov, E., et al., Lateral Flow Immunoassays - from Paper Strip to Smartphone Technology. ElectroAnalysis Journals, 2015. 27(9): p. 2116 - 2130.
8. Ferguson, J., et al., Validation testing to determine the sensitivity of lateral flow testing for asymptomatic SARS-CoV-2 detection in low prevalence settings: Testing frequency and public health messaging is key. PLoS Biol, 2021. 19(4): p. e3001216.
9. Hsieh, H.V., J.L. Dantzler, and B.H. Weigl, Analytical Tools to Improve Optimization Procedures for Lateral Flow Assays. Diagnostics (Basel), 2017. 7(2).
10. Justo, A.F.O., et al., Comparison of viral load between saliva and nasopharyngeal swabs for SARS-CoV2: the role of days of symptoms onset on diagnosis. Mem Inst Oswaldo Cruz, 2021. 116: p. e210018.
11. Khandker, S.S., et al., Diagnostic Accuracy of Rapid Antigen Test Kits for Detecting SARS-CoV-2: A Systematic Review and Meta-Analysis of 17,171 Suspected COVID-19 Patients. J Clin Med, 2021. 10(16).
12. Knizek, Z., R. Michalek, and J. Vodicka, Cribriform plate injury after nasal swab testing for COVID-19. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg, 2021. 147(10): p. 915 - 917.
13. Kritikos, A., et al., Sensitivity of Rapid Antigen Testing and RT-PCR Performed on Nasopharyngeal Swabs versus Saliva Samples in COVID-19 Hospitalized Patients: Results of a Prospective Comparative Trial (RESTART). Microorganisms, 2021. 9(9).
14. Nagura-Ikeda, M., et al., Clinical Evaluation of Self-Collected Saliva by Quantitative Reverse Transcription-PCR (RT-qPCR), Direct RT-qPCR, Reverse Transcription-Loop-Mediated Isothermal Amplification, and a Rapid Antigen Test To Diagnose COVID-19. J Clin Microbiol, 2020. 58(9).
15. Organization, W.H., SARS-CoV-2 antigen-detecting rapid diagnostic tests: an implementation guide. 2020.
16. Organization, W.H., Antigen-detection in the diagnosis of SARS-CoV-2 infection: interim guidance, 6 October 2021. 2021, World Health Organization.
17. Pilavaki, E. and A. Demosthenous, Optimized Lateral Flow Immunoassay Reader for the Detection of Infectious Diseases in Developing Countries. Sensors (Basel), 2017. 17(11).
18. S.G., M., et al., COVID-19 swab-related skull base injury. Med J 2021. 214(10): p. 457 - 459e1.
19. Sapkota, D., et al., COVID-19 salivary signature: diagnostic and research opportunities. J Clin Pathol, 2020.
20. Treggiari, D., et al., SARS-CoV-2 rapid antigen test in comparison to RT-PCR targeting different genes: A real-life evaluation among unselected patients in a regional hospital of Italy. J Med Virol, 2021.
21. Uwamino, Y., et al., Accuracy of rapid antigen detection test for nasopharyngeal swab specimens and saliva samples in comparison with RT-PCR and viral culture for SARS-CoV-2 detection. J Infect Chemother, 2021. 27(7): p. 1058-1062.
Các tin khác cùng chuyên mục:
Tiêm huyết tương giàu tiểu cầu cải thiện độ dày và đáp ứng NMTC - Ngày đăng: 07-03-2022
Ảnh hưởng của hội chứng buồng trứng đa nang lên sự toàn vẹn chức năng ty thể (Phần 2) - Ngày đăng: 09-02-2022
Ảnh hưởng của hội chứng buồng trứng đa nang lên sự toàn vẹn chức năng ty thể (Phần 1) - Ngày đăng: 09-02-2022
Tổng quan về đông khô - Ngày đăng: 06-01-2022
Xu hướng mới hiện nay trong bảo quản tinh trùng người trong hỗ trợ sinh sản - Ngày đăng: 28-11-2021
Sự biểu hiện gen của tế bào cumulus có thể được sử dụng làm dấu ấn sinh học đánh giá chất lượng noãn và phôi trong điều trị thụ tinh trong ống nghiệm - Ngày đăng: 31-10-2021
Kháng thể kháng tinh trùng trong các trường hợp vô sinh chưa rõ nguyên nhân: phương pháp phát hiện và liệu pháp điều trị - Ngày đăng: 19-10-2021
Mối tương quan giữa số lượng tế bào ở phôi ngày 3 với tiềm năng phát triển thành phôi nang và kết quả lâm sàng - Ngày đăng: 05-10-2021
Tác động của các tác nhân ngoại sinh lên sự toàn vẹn DNA tinh trùng của nam giới - Ngày đăng: 27-09-2021
Tiên lượng kết quả thành công sau thụ tinh trong ống nghiệm dựa trên động học hình thái của phôi - Ngày đăng: 27-09-2021
Khả năng xâm nhiễm của virus SARS-COV-2 trên các tế bào thuộc hệ sinh sản của nữ giới - Ngày đăng: 21-09-2021
Tầm ảnh hưởng của môi trường nuôi cấy đối với động học phát triển của phôi người tiền làm tổ - Ngày đăng: 21-09-2021
TIN CẬP NHẬT
TIN CHUYÊN NGÀNH
LỊCH HỘI NGHỊ MỚI
Năm 2020
Quinter Central Nha Trang, chiều thứ bảy 11.1.2025 (13:00 - 17:00)
Năm 2020
Thành phố Hạ Long, Thứ Bảy ngày 22 . 3 . 2025
Năm 2020
Thứ bảy ngày 22 . 02 . 2025
GIỚI THIỆU SÁCH MỚI
Sách ra mắt ngày 10 . 10 . 2024
Y học sinh sản 59 - Bệnh truyền nhiễm và thai kỳ
Y học sinh sản 58 - Thai kỳ và các bệnh lý nội tiết, chuyển ...
FACEBOOK